شناسایی سازوکار مولکولی محافظت از کلیه در برابر عوارض دیابت با مشارکت پژوهشگر پژوهشگاه رویان
پژوهشی با مشارکت یکی از پژوهشگران پژوهشگاه رویان نشان داده است که پروتئین EZH2 می‌تواند با سرکوب اپی‌ژنتیکی بیان ژنSHC1 و کاهش استرس اکسیداتیو، از سلول‌های لوله‌ای کلیه در برابر آسیب‌های ناشی از دیابت محافظت کند؛ یافته‌ای که می‌تواند به شناخت بهتر سازوکارهای آسیب کلیوی و شناسایی مسیرهای درمانی آینده کمک کند.
بیماری کلیوی ناشی از دیابت یکی از عوارض مهم این بیماری است که در صورت پیشرفت می‌تواند عملکرد کلیه‌ها را به‌شدت مختل کند. در این بیماری، سلول‌های کلیه در معرض فشارهای متابولیکی ناشی از دیابت، از جمله افزایش قند خون و استرس اکسیداتیو، قرار می‌گیرند. استرس اکسیداتیو زمانی ایجاد می‌شود که میزان مولکول‌های فعال و آسیب‌رسان در سلول از توان دفاع آنتی‌اکسیدانی آن فراتر رود؛ وضعیتی که می‌تواند به سلول‌ها آسیب برساند و روند ایجاد بافت فیبروزی یا همان بافت اسکار در کلیه را تشدید کند. آسیب به سلول‌های لوله‌ای کلیه یکی از ویژگی‌های مهم بیماری کلیوی دیابتی است و می‌تواند در مراحل اولیه بیماری، حتی پیش از بروز آسیب‌های گلومرولی، ظاهر شود.
در مطالعه حاضر، پژوهشگران نقش پروتئینی به نام EZH2 را در سلول‌های لوله‌ای نزدیک کلیه (توبول‌های پروگزیمال) بررسی کردند. نتایج نشان داد میزان این پروتئین در شرایط دیابت افزایش می‌یابد و حذف اختصاصی ژن Ezh2 از سلول‌های لوله‌ای کلیه در موش‌های مبتلا به دیابت، با تشدید آسیب کلیوی و فیبروز همراه است. همچنین، آزمایش روی سلول‌های اپی‌تلیال توبول پروگزیمال کلیه در شرایط قند بالا نشان داد افزایش بیان EZH2 می‌تواند میزان بیان برخی نشانگرهای مرتبط با فیبروز سلولی را کاهش دهد.
بررسی سازوکار این اثر حفاظتی نشان داد که EZH2 با سرکوب اپی‌ژنتیکی بیان ژن SHC1 به کاهش استرس اکسیداتیو کمک می‌کند. پروتئین SHC1 در مسیرهای پیام‌رسانی مرتبط با تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و آسیب سلولی نقش دارد. هنگامی که EZH2 کاهش یافت یا مهار شد، میزان SHC1 افزایش پیدا کرد، سطح برخی عوامل دفاع آنتی‌اکسیدانی، از جمله آنزیم‌های SOD1 و SOD2، کاهش یافت و شاخص‌های استرس اکسیداتیو تغییر کردند. در مدل حیوانی، این تغییرات با کاهش گلوتاتیون احیاشده (GSH) و افزایش مالون‌دی‌آلدئید (MDA)، شاخص پراکسیداسیون لیپیدی، همراه بود. در مقابل، افزایش بیان EZH2 در آزمایش‌های سلولی با کاهش SHC1، افزایش برخی عوامل دفاع آنتی‌اکسیدانی و بهبود شاخص‌های استرس اکسیداتیو همراه شد. بررسی‌های مولکولی نیز نشان داد EZH2 و نشانگر اپی‌ژنتیکی سرکوبگر مرتبط با آن، یعنی H3K27me3، در ناحیه پروموتر ژن SHC1 حضور دارند؛ یافته‌ای که از نقش تنظیم اپی‌ژنتیکی EZH2 در سرکوب بیان این ژن حمایت می‌کند.
پژوهشگران همچنین در آزمایش‌های سلولی نشان دادند که مهار SHC1 با استفاده از ایدبنون (idebenone) توانست آثار افزایش‌دهنده استرس اکسیداتیو و پاسخ‌های فیبروزی ناشی از مهار دارویی EZH2 را کاهش دهد. این یافته از نقش مهم مسیر مولکولی EZH2–SHC1 در تنظیم استرس اکسیداتیو و پاسخ‌های فیبروزی سلول‌های لوله‌ای کلیه در شرایط قند بالا حمایت می‌کند.
این پژوهش با مشارکت دکتر رضا مقدسعلی، پژوهشگر گروه سلول‌های بنیادی و زیست‌شناسی تکوینی پژوهشگاه رویان و همکاری پژوهشگرانی از چند مرکز دانشگاهی و درمانی انجام شده است. نتایج آن در سال ۲۰۲۶ در مجله علمی Free Radical Biology and Medicine منتشر شده است.
یافته‌های این مطالعه، شناخت تازه‌ای از سازوکارهای مولکولی دخیل در آسیب کلیوی ناشی از دیابت فراهم می‌کند. افزون بر این، پژوهشگران دریافتند که حذف اختصاصی ژن Ezh2 از سلول‌های لوله‌ای کلیه در موش‌های دیابتی با تشدید اختلال در تحمل گلوکز سیستمیک نیز همراه است؛ یافته‌ای که احتمال نقش EZH2 در تنظیم متابولیسم گلوکز را مطرح می‌کند، اما سازوکار دقیق آن به بررسی‌های بیشتر نیاز دارد. در مجموع، نتایج نشان می‌دهند که حفظ یا تقویت عملکرد EZH2 در سلول‌های لوله‌ای کلیه می‌تواند یکی از مسیرهای بالقوه برای بررسی در مطالعات آینده باشد. با این حال، نتایج عملکردی این پژوهش عمدتاً بر پایه آزمایش‌های سلولی و مدل‌های حیوانی به دست آمده‌اند و تأیید ارزش درمانی این سازوکار در انسان به پژوهش‌های تکمیلی و مطالعات بالینی نیاز دارد.
بیماری کلیوی ناشی از دیابت یکی از عوارض مهم این بیماری است که در صورت پیشرفت می‌تواند عملکرد کلیه‌ها را به‌شدت مختل کند. در این بیماری، سلول‌های کلیه در معرض فشارهای متابولیکی ناشی از دیابت، از جمله افزایش قند خون و استرس اکسیداتیو، قرار می‌گیرند. استرس اکسیداتیو زمانی ایجاد می‌شود که میزان مولکول‌های فعال و آسیب‌رسان در سلول از توان دفاع آنتی‌اکسیدانی آن فراتر رود؛ وضعیتی که می‌تواند به سلول‌ها آسیب برساند و روند ایجاد بافت فیبروزی یا همان بافت اسکار در کلیه را تشدید کند. آسیب به سلول‌های لوله‌ای کلیه یکی از ویژگی‌های مهم بیماری کلیوی دیابتی است و می‌تواند در مراحل اولیه بیماری، حتی پیش از بروز آسیب‌های گلومرولی، ظاهر شود.
در مطالعه حاضر، پژوهشگران نقش پروتئینی به نام EZH2 را در سلول‌های لوله‌ای نزدیک کلیه (توبول‌های پروگزیمال) بررسی کردند. نتایج نشان داد میزان این پروتئین در شرایط دیابت افزایش می‌یابد و حذف اختصاصی ژن Ezh2 از سلول‌های لوله‌ای کلیه در موش‌های مبتلا به دیابت، با تشدید آسیب کلیوی و فیبروز همراه است. همچنین، آزمایش روی سلول‌های اپی‌تلیال توبول پروگزیمال کلیه در شرایط قند بالا نشان داد افزایش بیان EZH2 می‌تواند میزان بیان برخی نشانگرهای مرتبط با فیبروز سلولی را کاهش دهد.
بررسی سازوکار این اثر حفاظتی نشان داد که EZH2 با سرکوب اپی‌ژنتیکی بیان ژن SHC1 به کاهش استرس اکسیداتیو کمک می‌کند. پروتئین SHC1 در مسیرهای پیام‌رسانی مرتبط با تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و آسیب سلولی نقش دارد. هنگامی که EZH2 کاهش یافت یا مهار شد، میزان SHC1 افزایش پیدا کرد، سطح برخی عوامل دفاع آنتی‌اکسیدانی، از جمله آنزیم‌های SOD1 و SOD2، کاهش یافت و شاخص‌های استرس اکسیداتیو تغییر کردند. در مدل حیوانی، این تغییرات با کاهش گلوتاتیون احیاشده (GSH) و افزایش مالون‌دی‌آلدئید (MDA)، شاخص پراکسیداسیون لیپیدی، همراه بود. در مقابل، افزایش بیان EZH2 در آزمایش‌های سلولی با کاهش SHC1، افزایش برخی عوامل دفاع آنتی‌اکسیدانی و بهبود شاخص‌های استرس اکسیداتیو همراه شد. بررسی‌های مولکولی نیز نشان داد EZH2 و نشانگر اپی‌ژنتیکی سرکوبگر مرتبط با آن، یعنی H3K27me3، در ناحیه پروموتر ژن SHC1 حضور دارند؛ یافته‌ای که از نقش تنظیم اپی‌ژنتیکی EZH2 در سرکوب بیان این ژن حمایت می‌کند.
پژوهشگران همچنین در آزمایش‌های سلولی نشان دادند که مهار SHC1 با استفاده از ایدبنون (idebenone) توانست آثار افزایش‌دهنده استرس اکسیداتیو و پاسخ‌های فیبروزی ناشی از مهار دارویی EZH2 را کاهش دهد. این یافته از نقش مهم مسیر مولکولی EZH2–SHC1 در تنظیم استرس اکسیداتیو و پاسخ‌های فیبروزی سلول‌های لوله‌ای کلیه در شرایط قند بالا حمایت می‌کند.
این پژوهش با مشارکت دکتر رضا مقدسعلی، پژوهشگر گروه سلول‌های بنیادی و زیست‌شناسی تکوینی پژوهشگاه رویان و همکاری پژوهشگرانی از چند مرکز دانشگاهی و درمانی انجام شده است. نتایج آن در سال ۲۰۲۶ در مجله علمی Free Radical Biology and Medicine منتشر شده است.
یافته‌های این مطالعه، شناخت تازه‌ای از سازوکارهای مولکولی دخیل در آسیب کلیوی ناشی از دیابت فراهم می‌کند. افزون بر این، پژوهشگران دریافتند که حذف اختصاصی ژن Ezh2 از سلول‌های لوله‌ای کلیه در موش‌های دیابتی با تشدید اختلال در تحمل گلوکز سیستمیک نیز همراه است؛ یافته‌ای که احتمال نقش EZH2 در تنظیم متابولیسم گلوکز را مطرح می‌کند، اما سازوکار دقیق آن به بررسی‌های بیشتر نیاز دارد. در مجموع، نتایج نشان می‌دهند که حفظ یا تقویت عملکرد EZH2 در سلول‌های لوله‌ای کلیه می‌تواند یکی از مسیرهای بالقوه برای بررسی در مطالعات آینده باشد. با این حال، نتایج عملکردی این پژوهش عمدتاً بر پایه آزمایش‌های سلولی و مدل‌های حیوانی به دست آمده‌اند و تأیید ارزش درمانی این سازوکار در انسان به پژوهش‌های تکمیلی و مطالعات بالینی نیاز دارد.
تاریخ انتشار: ۱۴۰۵/۰۸/۱۰
